工業(yè)菌種是生物制造產(chǎn)業(yè)看不見(jiàn)的“芯片”，是完成生物制造過(guò)程的核心。擁有一個(gè)菌種，就擁有一個(gè)產(chǎn)品，擁有一個(gè)先進(jìn)菌種，就占領(lǐng)一個(gè)市場(chǎng)。

——陳必強(qiáng)  北京化工大學(xué)生命學(xué)院博士生導(dǎo)師、教授

當(dāng)前，我國(guó)正在加速由發(fā)酵工業(yè)大國(guó)向發(fā)酵工業(yè)強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變，以合成生物學(xué)及高通量自動(dòng)化篩選進(jìn)化為核心的現(xiàn)代生物技術(shù)正越來(lái)越顯示出其在菌種改良上的魅力，越來(lái)越多領(lǐng)域突破合成生物制造的技術(shù)難關(guān)，進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)階段。近日，在科技部生物中心組織開(kāi)展的“綠色生物制造”重點(diǎn)專項(xiàng)2020年度申報(bào)項(xiàng)目答辯評(píng)審中，6大任務(wù)之一的“生物制造工業(yè)菌種構(gòu)建”，受到業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注。

“工業(yè)菌種是生物制造產(chǎn)業(yè)看不見(jiàn)的‘芯片’，是完成生物制造過(guò)程的核心。擁有一個(gè)菌種，就擁有一個(gè)產(chǎn)品，擁有一個(gè)先進(jìn)菌種，就占領(lǐng)一個(gè)市場(chǎng)?！?北京化工大學(xué)生命學(xué)院博士生導(dǎo)師、教授陳必強(qiáng)7月24日接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)表示，我國(guó)要努力在生物制造新一輪發(fā)展中抓住科技創(chuàng)新機(jī)遇，掌握新一代工業(yè)菌種的主動(dòng)權(quán)，提升我國(guó)生物制造領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力，跑出“加速度”。

生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展離不開(kāi)工業(yè)菌種

一般來(lái)說(shuō)，用于發(fā)酵或在催化轉(zhuǎn)化過(guò)程中作為活細(xì)胞催化劑的微生物都被稱為菌種，應(yīng)用于工業(yè)用途的菌種則被稱為工業(yè)菌種。比如谷氨酸棒桿菌就是重要的工業(yè)發(fā)酵菌種，它被用于我們熟悉的調(diào)味料味精（谷氨酸鈉）的生產(chǎn)。

我國(guó)在20世紀(jì)五六十年代就有比較成熟的工業(yè)菌種育種技術(shù)和生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)。近十幾年來(lái)，我國(guó)工業(yè)菌種支撐的現(xiàn)代生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展勢(shì)頭非常迅猛?！标惐貜?qiáng)說(shuō)，如今我國(guó)的檸檬酸、味精、山梨醇、酵母等產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)工藝已經(jīng)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

“我國(guó)生物基材料單體與聚合物產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度較快，形成以可再生資源為原料的生物材料單體的制備、生物基樹(shù)脂合成、生物基樹(shù)脂改性與復(fù)合、生物基材料應(yīng)用為主的生物基材料產(chǎn)業(yè)鏈?！标惐貜?qiáng)介紹，我國(guó)已建成世界最大的年產(chǎn)2萬(wàn)噸生物基丁二酸的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線，以及年產(chǎn)1萬(wàn)噸的高光學(xué)純度D-乳酸生產(chǎn)線，聚羥基脂肪酸酯（PHA）年總產(chǎn)能超過(guò)2萬(wàn)噸，產(chǎn)品類型和產(chǎn)量國(guó)際領(lǐng)先。而生物基材料的產(chǎn)業(yè)化離不開(kāi)高效的工業(yè)菌研發(fā)。

“越來(lái)越多的精細(xì)化學(xué)品與醫(yī)藥化學(xué)品突破合成生物制造的技術(shù)難關(guān)，進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)階段?！标惐貜?qiáng)舉例說(shuō)，比如浙江震元制藥有限公司與中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所合作，通過(guò)途徑構(gòu)建與優(yōu)化改造獲得遺傳穩(wěn)定的高效大腸桿菌細(xì)胞工廠，以葡萄糖原料發(fā)酵獲得左旋多巴，其生產(chǎn)成本與化學(xué)法相比降低50％以上。

此外，工業(yè)生物技術(shù)的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，快速將細(xì)胞變成“新工廠”，使我國(guó)在抗生素、維生素、生長(zhǎng)素、氨基酸、人造肉等高端發(fā)酵產(chǎn)品開(kāi)發(fā)上取得重大突破，成為未來(lái)產(chǎn)業(yè)化加速發(fā)展的關(guān)鍵。

新技術(shù)助力菌種改造更高效、更精準(zhǔn)

我國(guó)現(xiàn)代生物制造產(chǎn)業(yè)的突飛猛進(jìn)，得益于近十幾年來(lái)我國(guó)工業(yè)菌種應(yīng)用的“加速度”，而這與我國(guó)在工業(yè)菌種領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新能力的提高是分不開(kāi)的。我國(guó)已經(jīng)可以研發(fā)出更優(yōu)秀的工業(yè)菌種，同時(shí)開(kāi)發(fā)出與之配套的生產(chǎn)工藝，這些都促進(jìn)了工業(yè)菌種在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

比如工業(yè)菌種傳統(tǒng)的（經(jīng)典的）誘變—篩選技術(shù)，20世紀(jì)70年代多使用紫外線照射這種物理方法以及誘變劑這種化學(xué)方法來(lái)使菌種產(chǎn)生基因突變。“使用這兩種方法進(jìn)行誘變，菌種的基因突變完全不可控，很多誘變后的菌種不僅性能沒(méi)有變好，甚至走向了相反的方向?！标惐貜?qiáng)告訴記者，在這種情況下，為了篩選出性能優(yōu)良的菌種就只能通過(guò)“海選”——增加誘變細(xì)胞的基數(shù)。而當(dāng)時(shí)篩選完全靠人工，每個(gè)人一天只能篩選評(píng)價(jià)十幾個(gè)細(xì)胞。這種篩選速度、數(shù)量無(wú)法滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要。

這些年，我國(guó)工業(yè)菌種育種技術(shù)取得了很多創(chuàng)新和突破?！皩?duì)比傳統(tǒng)的誘變—篩選技術(shù)，創(chuàng)新技術(shù)的篩選效率比原來(lái)有了成千上萬(wàn)倍的提升?！标惐貜?qiáng)說(shuō)，這就像導(dǎo)演挑選演員，有的角色需要擅長(zhǎng)唱歌的人，有的需要擅長(zhǎng)跳舞的人，得保證一定量的基數(shù)，才能挑選出滿足各種各樣需求的演員。但原來(lái)由于篩選技術(shù)落后，導(dǎo)致這種“海選”的效率低、效果差?，F(xiàn)在有了高通量自動(dòng)化篩選設(shè)備，比如使用流式細(xì)胞儀，上億個(gè)細(xì)胞一個(gè)多小時(shí)就可以篩選完。

“在菌種的進(jìn)化過(guò)程中，我們也可以進(jìn)行‘定向培養(yǎng)’?！标惐貜?qiáng)介紹，在實(shí)驗(yàn)室里，給菌種設(shè)置特殊的條件，通過(guò)設(shè)計(jì)好的巧妙模型引導(dǎo)菌種的進(jìn)化過(guò)程，用高科技的生物技術(shù)方式，使進(jìn)化速度加快，并且朝著我們?cè)O(shè)計(jì)好的方向進(jìn)化。

隨著基因技術(shù)的飛速發(fā)展，菌種改造技術(shù)還可以根據(jù)需求，設(shè)計(jì)出各種不同性能的工業(yè)菌種，解決誘變—篩選技術(shù)中誘變環(huán)節(jié)的不精準(zhǔn)性問(wèn)題。

增強(qiáng)核心競(jìng)爭(zhēng)力讓菌種資源自主可控

“微生物戰(zhàn)略資源短缺嚴(yán)重制約我國(guó)微生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展。我國(guó)益生菌產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值超500億元，占全球產(chǎn)值的17%，而核心菌種自主率不足10%。”中國(guó)工程院院士、廣東省科學(xué)院微生物研究所名譽(yù)所長(zhǎng)吳清平不久前表示。